Walcząc w trybie drużynowym, masz przed sobą cztery obszerne kampanie osadzone w mieście i poza nim. Każda ma swój cel główny i obejmuje pięć dużych map. Całość składa się na niepowtarzalną opowieść o walce ocalałych o przeżycie. Do drużyny może należeć 1-4 graczy, dzięki czemu do wyboru jest zabawa dla jednej lub wielu osób.

Zachowaniami zombie oraz ocalałych sterowanych przez komputer kieruje sztuczna inteligencja nowej generacji. Jest to zbiór zaawansowanych systemów na bieżąco analizujących poczynania graczy, aby odpowiednio dopasować do nich szybkość i poziom trudności rozgrywki. W ten sposób każda gra jest niepowtarzalna.

Kogo nudzi tradycyjny arsenał, może w Left 4 Dead stanąć po drugiej stronie: jako jeden z czterech „przywódców zainfekowanych”. Otwierają się wtedy zupełnie nowe możliwości... Do dyspozycji masz np. 15-metrowy język-lasso lub brzuch pełen wybuchowego metanu.